***制度确实是一个创新，对活性物质、辅料、药包材的生产商（***的持有者）、FDA和制剂上市申请者都有好处：一是活性物质或辅料或药包材的生产商只需要向FDA递交资料，不需要把资料给制剂上市申请者，这样保护了活性物质或辅料或药包材的生产商的商业***。二是不同制剂上市申请者用到相同的***，FDA也不需要多次审评，节约了审评资源。三是对制剂上市申请者来说可以把主要精力放在制剂上。所以介绍活性物质的主文件，不得不介绍美国***制度。
***简介
一套***(Drug Master File)文件是递交给FDA的，包含在生产、操作、包装和储存一个或多个人用药过程中，使用到的厂房，操作流程或使用的物质的保密细节信息。***不是******要求递交的，而是企业决定要不要递交。***包含的内容可支持: 临床研究申请(Investigational New Drug, IND), 新药注册(New Drug Application,NDA) 和***药注册(Abbreviated New Drug Application, ANDA), 另一个***，或是出口申请注册(Export Application),以及这些申请注册的变更或是补充申请。
***注册
***有五种类型，其中：2000年后，I型*** FDA已不再接受。
I 型：***与人员、设施与设备和标准操作程序；
II型：***、中间产品及其原料，制剂药；
III型：包装材料——容器；
IV型：赋形剂，着色剂，香料及其原料；
V型：可被FDA接受的其它信息；
***的状态分成两种，
“A”=active：***状态，意味着***可用，没有关闭；
“I”=Inactive：未***状态，意味着***被***持有者或FDA关闭。
重新******
未***的***（或是关闭的***）想变成***状态，只能通过递交***申请来***。***申请应包含一整套***文件，并符合现行***。封面信必须注明是***申请。或者***持有者可以递交一个新的***。
FDA每个季度对***的列表清单进行更新，可在***找到Excel版和TXT版的列表。目前***清单是2016年6月30日之前收到的文件，确认接受信函(acknowledgment letters)在2016年7月6号之前发出。
笔者对这份列表进行了统计分析，截止2016年第二季度，总有29414份***s，其中52%属于未***状态。
注：被取消的***号，预分配的***号和待定或是被分配到其他中的***号不在***清单中。***状态不传达其他信息，例如***是否技术审评过，或者是不是正在进行完整性审评(Completeness Asses***ent); 如想询问***是不是在完整性审评中，可发送邮件至***OGD@fda.hhs.gov, 进行询问。 在***的***中，II型******多，占有70%；V型***少，占2%；
***的注册格式
虽然目前为止，***没有要求用电子版，但到2017年5月份后，新递交的***都要用eCTD格式递交；如果不用eCTD格式递交，将会被CDER拒收。之前一直都用纸质递交的***，没有强制要求使用eCTD格式。
电子版的***可通过FDA的ESG递交(Eelectronic Submission Gateway). 10GB以下的注册资料都可通过ESG递交，大部分***都不超过10GB；FDA鼓励***持有者尽早获得ESG的账号。对于超过10GB的注册资料，可用物理媒介递交，例如光盘等。
在2017年5月份之前，任何时候，***持有者均可选择从目前的纸质***转到eCTD格式。如果***持有者决定转成eCTD格式，***号 (*** number)将保持不变。如果***号之前是4位数的，要转成eCTD格式，需在前面补充两个00，达到6位数。例如，纸质版时，***号是1234，转成eCTD时，***号位001234；此外，***持有者决定转成eCTD格式，如果因为格式的转变，***的内容需要调整变更，这些调整和变更需要在封面信(Cover Letter)上写清楚。
2017年5月之前，对现行纸质版***的注册资料，需要两份纸质版；如果有DVD或CD和纸质版的注册资料一起递交，DVD或是CD不被接受。通过e-mail递交的注册资料也不被接受。纸质版的注册资料可以双面打印。
预分配***号
***持有者希望电子递交***文件必须事先获取一个***预分配号。纸质递交***的持有者也可获取。
公司如果想获得V型的***号，应获得***的清晰理由(Clearance);如果没有获得Clearance,在申请获得***号时，应在说明清楚***所包含的内容，例如无菌处理设施申请中CMC（Chemistry, Manufacturing and Controls）部分的资料编写格式。
***s应该根据CTD格式来编写。MaPP(Manual of Policies and Procedures) 中包含了审评者的职责。审评者按照Question-based Review(QbR) format 来审评。所有II型***中的***和制剂部分，也可参考QbR格式来写，尽管这并不是要求。
转成CTD格式
公司可能把现行的纸质的、非CTD格式的文件转成纸质的CTD格式。在这种情况下，建议***持有者递交补充申请，包含所有CTD格式中的section，这些内容在之前的非CTD格式中也都包含。每个部分的信息都应该是完整的和***新的。对于***(drug substance)和辅料需要递交3.2.S和2.3.S模块的资料。对于制剂，需要递交所有3.2.P和2.3.P模块资料。如因格式改变引起了***技术文件的变化，例如增加新的信息，新格式注册的封面信应说明哪些技术方面有改变。
沟通渠道
1) 所有***s的问题或意见可发送至***question@cder.fda.gov,除非***s在GDUFA下的问题的，这方面的问题可发邮件至：***OGD@FDA.hhs.gov
2) 所有的问题，在邮件的subject 上需要写清楚，邮件的大概内容以及与***s的关系.因为邮箱经常受到大量的垃圾邮件，邮件subject是空白的或无意义的文字或只有一个问号，邮件将不会被打开。
3） 如果询问某个具体的***，***号需要包含在邮件的subject中。
4） 其他关于***的问题，应发送到CDER-OPQ-Inquiries@fda.hhs.gov.
5) 关于询问报告的分类(reporting category)和批准了的申请中***有变更的问题，也应发送到上面的邮箱。
***审评
行政审评(Administrative Review)
FDA的文件室(document room)收到任何注册资料，包括***文件，都不会发出收到通知。收到资料后，原始的***文件进行行政审评，看看资料形式上是否是完整的。行政审评可能需要2-3周。如果***文件通过了行政审评，FDA会发出确认函(Acknowledgement Letter),通知***持有者***号。这之后，***的状态是***的。如果没有通过行政审评，FDA将会通知***持有者***有哪些缺陷，这些缺陷修正后，***的状态才能变成***。
技术审评(Technical Review)
***s只有在下面情况下，才进入技术审评：
1. ***是***状态.
2. ***持有者递交了一式两份***信(Letter of Authorization, LOA)(如果是纸质版递交)；如果***是按照CTD格式来写的，无论是电子版还是纸质版，LOA应该包含在section 1.4.1中。LOA中应包含***号(*** number).
3.***持有者递交一份LOA给***方（一般为制剂生产者）。
4.***方递交注册资料给FDA，注册资料中包含***的LOA。***的LOA应包含在section 1.4.2中。
完整性审评(Complete Asses***ent)
在GDUFA (Generic Drug User Fee Action, ***药付费者法案 )中规定支持***药申请的 II型***才需要进行完整性审评。参见指南”Completeness Asses***ents for Type II API ***s Under GDUFA”(CA Guidance);
***药付费者法案包括了***费用条款，完整性审评以及和***持有者的交流。GDUFA只适用于支持ANDA申请的***(Active Pharmaceutical Ingredients, APIs)II型***。GDUFA中不适用于的II型***，如下：
其他种II型，IV型和V型的***；
其他II型***s:
- 仅支持NDAs或INDs；
- API中间体
- APIs制备过程中的物质
- 制剂中间体
- 制剂
通过完整性审评的***s有个Excel表格可以查询，在FDA网站上可以找到。只有在这张表格中找到的***s才通过了完整性审评。目前这个excel表格每周更新一次。
GDUFA下的II型***通过行政性审评(Administrative Review)并且已经按照符合相关规定，将会排队等待完整性审评。完整性审评不需要LOA。完整性审评所需要的时间要看工作量，可能需要很多周。
注：审评时***s文件应该是***新的，根据***s***(21CRF 314.420(c)):
任何增加，改变或删除***s的文件(除非是此***中paragraph(d)中规定的) 都需递交一式两份资料，并写上所影响的***的名称、参考号(reference number)、卷号和页码信息。
***指南文件建议***持有者一年更新一次***s。为了确保***s文件是***新的，FDA发出逾期通知信函(Overdue Notification Letter, ONLs)给***持有者，如果***持有者在过去36个月都没有递交年报。如果***持有者在90天内，没有对FDA的逾期通知函回复，FDA将会关闭***。
各类型***相关指南
I型
从2000年后，不再接受I型***s。II型、III型和IV型***s不需要把设备、人员或是总体的操作流程包含在***s里面。只需要包含***持有者的地址、生产地址和联系人的地址信息等。
II型 ***和***中间体
参考指南：
1）"Guidance for Industry M4Q: The CTD - Quality".
2）Guidance for Industry: ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products: Questi*** and Answers DRAFT GUIDANCE
3) GDUFA
4) ICH 指南：Q11 Development and Manufacture of Drug Substances
III型 包装材料—容器
参考的指南：
1）Guidance for Industry: Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics: Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation
2）MAPP 5015.5 CMC Reviews of Type III ***s for Packaging Materials
III型***应用CTD格式来编写。单个的部件(Single components)和构建材料(materials of c***truction) 应按照***格式来编写。例如,生产制造过程应包含在S.2里面。组装的包装系统(Assembled container closure systems)可作为制剂的格式来写，例如构建材料可写在P.1里面 (3.2.p.1: deion and composition of the drug product), ***终包装材料的放行标准可包含在P.5(3.2.P.5: control of drug product)中。
IV型：赋形剂，着色剂，香料及其原料
参考的指南：
1）*** Guidance
2）Guidance for Industry: Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of PharmaceuticaExcipients”（如***理研究的CMC信息包含在IV型的***中）
IV型***如只包含单一的物质，可用CTD中***的格式来写；如包含的是混合物，例如香料的混合物，可用CTD中的制剂格式来写。如果资料中包含毒理研究的CMC信息，毒性研究的CMC信息应包含在另外的一卷或几卷中。尽管***好是把***研究的CMC信息作为V型***来递交。在电子递交的辅料***中，关于毒性研究的信息应该包含在合适的模块中。
V型：可被FDA接受的其它信息
参考的指南：
1）21 CFR 314.420(a)
2）Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applicati*** for Human and Veterinary Drug Products
根据法令，***持有者如果想申请V型***，必须给FDA清晰的理由(obtain clearance from FDA)(除了上述第二个指南中的无菌处理设施)。潜在的V型***持有者应该将他们的请求发送到***question@cder.fda.gov,
包括下面的内容：
1. 申请V型***的必要性
2. 拟定的***名称
3. 这些信息不能包含在IND，NDA或是ANDA中的理由