项目名称 西罗多辛胶囊及原料
申报类别 化药3.1类
品种概述
【适应症】治疗由于前列腺良性增生所致的排尿困难。
【规格】4mg，8mg
分子式：C25H32F3N3O4分子量：582.65
CAS登记号：160970-54-7
西罗多辛（Silodosin）为α1肾上腺素受体拮抗剂，临床上用于治疗由于前列腺良性增生所致的排尿困难。
良性前列腺增生（BPH）是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。在60岁或以上的老年人中有50%以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90%以上者发病。其发病原因尚未阐明，一般认为与性激素和胆固醇等的分泌、代谢失调有关。有人认为，老年人因垂体－促性腺激素－睾丸的作用途径减弱或因内源性变化，使睾丸退化、性机能下降、睾酮值降低、前列腺因结缔组织增多，使腺上皮改变、前列腺增大。前列腺的增大会压迫尿道，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类前列腺中存在α1A-肾上腺素受体，该受体的激活会加重尿道梗阻和排尿困难症状。因此，通过阻断α1A-肾上腺素受体的结合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，从而改善症状。
良性前列腺增生（BPH）是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。在60岁或以上的老年人中有50%以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90%以上者发病。其发病原因尚未阐明，一般认为与性激素和胆固醇等的分泌、代谢失调有关。有人认为，老年人因垂体－促性腺激素－睾丸的作用途径减弱或因内源性变化，使睾丸退化、性机能下降、睾酮值降低、前列腺因结缔组织增多，使腺上皮改变、前列腺增大。前列腺的增大会压迫尿道，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类前列腺中存在α1A-肾上腺素受体，该受体的激活会加重尿道梗阻和排尿困难症状。因此，通过阻断α1A-肾上腺素受体的结合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，从而改善症状。
与对所有α-受体亚型均有高亲和常数的（pKD＞9）哌唑嗪和坦索罗辛（tamsulosin，已上市用于前列腺增生引起的排尿障碍）比较，Silodosin（10-2000pmol/L）仅对α1A-肾上腺素受体有较高的亲和力（pKD＝10.5），而对α1B-及α1D-肾上腺素受体的亲和力不明显。竞争性结合试验也显示，[3H]－Silodosin对α1A-受体亚型具有高的缔合能力（pKi＝10.4）比对α1B（pKi＝8.1）和α1D（pKi＝8.6）高。[3H]-Silodosin对鼠颌下腺的α1A受体亚型表现出高亲和力，而对鼠肝的α1B受体亚型无亲和力。
有关裸鼠组织的结合实验研究表明：Silodosin在肝中（Ki=16 nmol/L）和颌下腺中(Ki=0.15 nmol/L)的抑制曲线符合单室模型，而在心肌膜上则即有低亲和、也有高亲和的结合位点。
对表达α1A受体亚型的CHO细胞，Silodosin能抑制去甲肾上腺素引起的细胞内Ca2+浓度增加，其IC50为(0.32±0.05）nmol/L；而对表达α1B和α1D的CHO细胞的作用较弱，即使高浓度的药物也不能起到完全抑制作用。此外，实验表明，与[3H]－哌唑嗪相比，[3H]－Silodosin对人的主要含α1A受体亚型的前列腺膜的亲和力更高；而且，Silodosin对人的前列腺的亲和力比对含α1B受体亚型的主动脉样本的亲和力高出200倍。
有人采用经脑干横切术消除大脑功能的实验犬为对象，比较了Silodosin、坦索罗辛和哌唑嗪对电刺激下腹神经引起的犬尿道压力增加的抑制作用。结果表明，静脉给药后，Silodosin对尿道的选择性作用分别比哌唑嗪高12倍，比坦索罗辛高7.5倍。Silodosin能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺收缩（K＝9.45±0.025），药效与坦索罗辛相当，而比哌唑嗪更强。Silodosin与人体前列腺的亲和力比其对人肠系膜动脉的亲和力高100倍。
Silodosin对BPH大鼠模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的抑制作用，并能提高膀胱收缩的压力阈。这表明本品除能改善膀胱功能外，对BPH的刺激症状也有改善作用。
在对药物与α1受体的结合程度进行评估时，采用了有关Silodosin与人和大鼠体内前列腺α1受体结合的有关参数。结果表明，口服用药0.5～6小时后，被药物结合的α1受体比率在60%～90%范围内，24小时后降为40%。
市场前景：前列腺良性增生症是男性中老年人最常见的疾病之一，它所引起的排尿梗阻性症状及刺激性症状给老年人的生活带来了极大的影响。在欧美地区，前列腺良性增生症流行病学调查资料显示：其发病率相当高，尤其是在白人和黑人、高加索人中，其年龄组40－49 岁为8％，50－59岁为20％，60－69岁为35％，70－79岁为43％。目前，我国较大规模的前列腺增生症流行病学及自然史长期随访调查尚未见诸文献报道。因而，许多西方学者只能根据亚洲人的前列腺癌发病率大大低于美国、欧洲的状况推测：中国人前列腺良性增生症的发病率也可能较低。但近年来，随着我国工业化水平的日益提高，动物蛋白摄入量的逐步增多和寿命的延长，良性前列腺增生发病率逐年上升。据北京医科大学泌尿外科研究所统计，1989-1992年间良性前列腺增生发生率41-50岁为13.2%，51-60岁为20%，61-70岁为50%，71-80岁为57.1%，81-90岁为83.3%。而在上海进行的流行病学调查显示：40岁以上男性居民患良性前列腺增生症的比率为43%（680/1582）。可见我国大城市的前列腺良性增生的发病率已接近甚至超过西文发达国家的水平。在前列腺增生的患者中，有25％的需要进行药物或手术治疗。前列腺增生可引起膀胱颈梗阻，由此产生的不同程度的排尿症状给老年人的生活带来了极大的影响。很久以来，一直以前列腺摘除术作为唯一的治疗方法，虽然效果较好，死亡率不高，但仍给病人带来不同程度的损害。所以寻找到一种有效而又安全的非手术治疗方法，既能防止疾病的发展，又能减轻患者的症状，是长久以来大家共同探求的目标。近年来临床上分别采用5α-还原酶抑制剂及α1－肾上腺能受体(α1－AR)阻滞剂，取得了较好的效果，被认为是药物治疗前列腺增生的一个重大成就。现临床应用的Finasteride (非那甾胺、保列治)为5α－还原酶II抑制剂，能抑制血浆及前列腺组织中DHT水平而不影响睾酮，一般最大疗效用药半年后出现。α1－AR阻滞剂能有效松弛膀胱颈及前列腺的平滑肌，因而可迅速解除前列腺增生的梗阻症状，但不会缩小已增大的前列腺体积。鉴于前列腺良性增生在老年男性患者中高发病率，而临床上可供选择的药物很少，因此开发一种治疗良性前列腺增生的药物，不仅具有良好的社会效益，也必将产生良好的经济效益。
据1999年的一项前列腺良性增生患者用药调查显示：70％患者每日用药的消费在6.52～27.3元，1997～1999年间，该药物市场每年以30％的速度递增。预计国内前列腺药物市场价值在20亿元以上。西罗多辛的同类药物，坦索罗辛在临床上取得了巨大的成功，目前坦索罗辛在前列腺良性增生的药物市场占有率排在第二位，约为15％。而西罗多辛较坦索罗辛具有更强的效果，可以预见其将有不凡的市场表现。
关于本品知识产权情况
本品为日本Kissei与Daiichi医药公司联合开发的产品，在日本，这两家医药公司具有使用不同商标名称共同销售产品的权力，而Kissei保留国外的研发和营销权。目前，本品已在日本完成临床研究，Kissei公司于2004年6月在日本提交了新药申请。2004年12月，Kissei与Recordati Pharmaceutical Group达成协议，后者将拥有西罗多辛的欧洲市场独家开发权。2006年本品在日本上市。2008年10月本品在美国上市。商品为Rapaflo。
西罗多辛为手性药物，国外公司在中国没有申请化合物专利，只是申请了合成工艺专利，可以避开。
项目进度：临床前研究已基本完成，待报临床
济南维瑞特医药技术开发有限公司
联系人：樊先生
联系电话：0531-88015812 13864040450
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