普来乐（***用培美曲塞二钠）
【***名称】
商 用 名：普来乐
通 用 名：***用培美曲塞二钠
英 文 名：Pemetrexed Disodium for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Peimeiqusaierna
化 学 名：N-{4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]***-5-基)***]苯甲酰基}-L-谷氨酸二钠。
【主要成分】培美曲塞二钠
【 性 状 】类白色或淡***疏松块状物或粉末。
【药理作用】
培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯***基团的抗叶酸制剂，通过***细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，***细胞***，从而******的生长。体外研究显示，培美曲塞能够***胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺***核苷酸和***呤核苷酸的生物再合成过程。培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酸多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的***剂。多谷氨酸化在***细胞内呈现时间-浓度依赖***，而在正常***内浓度很低，多谷氨酸化代谢物在***细胞内的半衰期延长，从而也就延长了***在***细胞内的作用时间。
临床前研究显示培美曲塞体外可***皮瘤细胞系（MSTO-211IH，NCI-H2052）的生长。间皮瘤细胞系MSTO-211H的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。
人群***学分析采用的指标是***中性粒细胞计数，此时人群接受的为单药培美曲塞，未接受叶酸和***B12的补充***。通过观察粒细胞***低值来判断血液学毒性发生的严重程度，结果发现其与培美曲塞全身给药剂量呈负相关关系。研究中也发现如果患者基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么其***粒细胞计数下降的会更为严重。叶酸和***B12可以降低胱硫醚或高半胱氨酸这两种底物的浓度。经过培美曲塞多周期***，未见对中性粒细胞的累积毒性。
培美曲塞全身给药后（AUC38.3-316.8μg.hr/ml）,中性粒细胞下降至***低点的时间约为8～9.6天，经过***低点后，中性粒细胞计数***至基线水平的时间为4.2～7.5天。
【毒理研究】
1、普来乐（***用培美曲塞二钠）遗传毒性：小鼠***体内微核测定显示培美曲塞是断裂剂，但体外的多个实验研究（Ames测定，CHO细胞测定）均未显示致突变作用。
2、普来乐（***用培美曲塞二钠）生殖毒性：培美曲塞按照0.1mg/kg/日或更大剂量（相当于人类推荐用量的1/1666）给予雄性小鼠，可导致生育能力下降，***过少和***萎缩。
3、普来乐（***用培美曲塞二钠）致***作用：未进行培美曲塞致***作用的研究。
【适 应 症】适用于与顺铂联合***无法***的***胸膜间皮瘤。
【用法用量】
普来乐（***用培美曲塞二钠）联合顺铂用于******胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21天500mg/平米，滴注10分钟，顺铂的推荐剂量为75mg/平米滴注超过2小时，应在培美曲塞给药结束30分钟后再给予顺铂滴注，接受顺铂***要有水化方案。
【注意事项】
1、培美曲塞是一种******，与其它有潜在毒性的***药一样，处置与配置培美曲塞时需特别小心，建议使用手套。如果培美曲塞***液接触到皮肤，立即用肥皂和水彻底清洗。如果培美曲塞***液接触到粘膜，用水彻底清洗。处置***药目前没有统一的推荐标准。
2、培美曲塞无******剂。到目前为止，有几例培美曲塞***液外渗的报告，但研究者均认为并不严重。培美曲塞外渗处理可按照对非***剂处理的常规方法进行。
3、培美曲塞建议用0.9％的氯化钠***液（不含防腐剂）溶解稀释。培美曲塞不能溶于含有钙的稀释剂，包括林格氏乳酸盐***液和林格氏***液。其他稀释液和其他***与培美曲塞能否混合尚未确定，因此不推荐使用。
【不良反应】
培美曲塞不良反应资料均来自于国外临床研究中所获得的数据。
下表列出了在临床研究中随机接受培美曲塞和顺铂联合***的168例***胸膜间皮瘤患者及接受顺铂单药***的163名***胸膜间皮瘤患者中大于5％的不良反应的发生频率和严重程度的统计结果，在这两个试验组中之前未经***的患者均补充了充足的叶酸和***B12。
系统*** 发生频率 事件* 培美曲塞/顺铂 顺铂
(n=168) (n=163)
所有％ 3-4度％ 所有％ 3-4度％
血液和淋巴系统 非常常见 中性粒细胞 56.0 23.2 13.5 3.1
白细胞 53.0 14.9 16.6 0.6
血红蛋白 26.2 4.2 10.4 0.0
血小板 23.2 5.4 8.6 0.0
眼睛异常 常见 *** 5.4 0.0 0.6 0.0
胃肠道异常 非常常见 恶心 82.1 11.9 76.7 5.5
呕吐 56.5 10.7 49.7 4.3
口炎/*** 23.2 3.0 6.1 0.0
厌食 20.2 1.2 14.1 0.6
腹泻 16.7 3.6 8.0 0.0
*** 11.9 0.6 7.4 0.6
常见 *** 5.4 0.6 0.6 0.0
一般异常 非常常见 疲劳 47.6 10.1 42.3 9.2
新陈代谢营养异常 常见 脱水 6.5 4.2 0.6 0.6
***系统异常 非常常见 ***/感觉 10.1 0.0 9.8 0.6
常见 味觉障碍 7.7 0.0 6.1 0.0
***异常 非常常见 肌酐消除率降低 10.7 0.6 9.8 1.2
***/泌尿系统障碍 16.7 0.6 18.4 2.5
皮肤及皮下***异常 非常常见 皮疹 16.1 0.6 4.9 0.0
*** 11.3 0.0 5.5 0.0
【 禁 忌 】禁用于对培美曲塞或***其他成份有严重***史的患者。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
1、***：***妇女接受培美曲塞***可能对胎儿***。***6天－15天的小鼠，静脉以0.2mg/kg(0.6mg/m2)或5mg/kg(15mg/m2)培美曲塞，有胎儿毒性并能致畸。给予小鼠0.2mg/kg剂量（大约为人类推荐剂量的1/833）培美曲塞即可引起胎儿畸形（距骨和头颅骨的不完全骨化），5mg/kg时可导致***（相当于人类推荐剂量的1/33）。胚胎毒性主要表现于胚胎***率增加，同时胚胎发育迟缓。没有有关***妇女接受培美曲塞***的研究，因为建议患者避孕。如果在***期间使用了培美曲塞或患者在使用培美曲塞期间怀孕，应告知可能对胎儿的潜在***。
2、哺乳：培美曲塞或其代谢产物是否能从***中分泌尚未确定。但是培美曲塞可能对吃奶的***有潜在严重危害，接受培美曲塞***的母亲应停止哺乳。
【***相互作用】
******－顺铂不改变培美曲塞的药代动力学，培美曲塞也对所有铂类***的药代动力学无影响。
***－同时给予口服叶酸和肌注***B12不改变培美曲塞的药代动力学。
细胞色素P450酶对***代谢－体外肝微粒体蛋白中研究结果显示，培美曲塞未导致通过CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代谢的***清除率降低。没有进行研究观察培美曲塞对细胞色素P450同工酶的影响。因为，如果按照推荐的给药日程（每21天1次），培美曲塞对任何酶均无明显诱导作用。
阿司匹林－给予低到中等剂量（每6小时325mg）的阿司匹林，未影响培美曲塞的药代动力学。高剂量的阿司匹林对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。
布***－***正常患者，布***每日剂量为400mg，4次/日时，可使培美曲塞的清除率降低20％（AUC增加20％）。更高剂量的布***对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。
培美曲塞主要通过肾小球的过滤和肾小管的排泄作用，以原药形式从***排出体外。同时给予对***有危害的***会延迟培美曲塞的清除，同时给予增加肾小管负担的其他***（例如丙磺舒）也可能延迟培美曲塞的清除。
对于***功能正常（肌酐清除率≥80ml/min）的患者，培美曲塞可以和布***同时用药（400mg，4次/日），但是对于有轻到中度***不全（肌酐清除率在45到79ml/min之间）的患者，培美曲塞与布***同时使用要小心。有轻到中度***不全的患者，在应用培美曲塞***前2天、用药当天和用药后2天，不要使用半衰期短的非甾体类***药。
长半衰期的非甾体类***药与培美曲塞潜在相互作用，目前还不确定。但在应用培美曲塞***前5天、用药当天和用药后2天，也要中断非甾体类***药的***。如果一定要应用非甾体类***药，一定要密切监测毒性反应，特别是******、***及胃肠道的毒性。
【***过量】
仅有几例培美曲塞***过量的报告。报告的主要不良反应为中性粒细胞减少、***、血小板减少、粘膜炎和皮疹。可预料到的***过量***主要有******，表现为中性粒细胞减少、血小板减少和***。另外，也可能出现伴随或不伴随发热的***、腹泻和粘膜炎。一旦发生***过量，应立即在医生指导下采取合适***措施。
培美曲塞临床研究中，如果出现3天以上4度白细胞减少或3天以上4度中性粒细胞减少，可以使用甲酰四氢叶酸，如果出现4度血小板减少或3度血小板减少相关的出血或3/4度粘膜炎，应立即使用甲酰四氢叶酸。甲酰四氢叶酸的推荐使用剂量和方法是：静脉给药，第1次剂量100mg/m2，以后50mg/m2，每6小时1次，连用8天。
通过透析解除培美曲塞过量的作用尚未确定。
【批准文号】***字H20051288
【 规 格 】0.2g/瓶/盒。
【 贮 藏 】
培美曲塞应室温保存。按照上述方法配制的本品溶液，不含***防腐剂，从微生物的角度应该立即使用，不用部分丢弃。如果没有一次用完，配好的本品溶液可置于冰箱冷藏（2-8℃）或室温保存（15-30℃），无需避光，其物理、化学特性在24小时内保持稳定。
【有 效 期】两年。
【生产企业】江苏豪森药业股份有限公司