【商品名】***用培美曲塞二钠
【通用名】赛珍
【性状】本品为白色至淡***或绿***冷冻干燥固体。
【所属类别】西药
【适应症】***用培美曲塞二钠的作用和***：培美曲塞二钠与顺铂联合***无法***切除或不适宜******的***胸膜间皮瘤患者。
【药理毒理】药理作用培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯***基团的抗叶酸制剂，通过***细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，***细胞***，从而******的生长。体外研究显示，培美曲塞能够***胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺***核苷酸和***吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸铣擅傅淖饔孟伦喙劝彼岬男问健。喙劝彼岽媪粲谙赴诔晌剀?BR>酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的***剂。多谷氨酸化在***细胞内呈现时间-浓度依赖***，而在正常***内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在***细胞内的半衰期延长，从而也就延长了***在***细胞内的作用时间。临床前研究显示培美曲塞体外可***间皮瘤细胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生长。间皮瘤细胞系MSTO-211H的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。人群***学分析采用的指标是***中性粒细胞计数；此时人群接受的为单药培美曲塞，未接受叶酸和***B12的补充***。通过观察粒细胞***低值来判断血液学毒性发生的严重程度，结果发现其与本品全身给药剂量且呈负相关关系。研究中也发现如果患者基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么其***粒细胞计数下降的会更为严重。叶酸和***B12；可以降低胱硫醚或高半胱氨酸这两种底物的浓度。经过培美曲塞多周期***，未见对中性粒细胞的累积毒性。培美曲塞全身给药后(AUC38．3－316．8μg·hr／mL)，中性粒细胞下降至***低点的时间约为8-9．6天，经过***低点后，中性粒细胞计数***至基线水平的时间为4．2-7．5天。毒理研究遗传毒性：小鼠***体内微核测定显示培美曲塞是断裂剂，但体外的多个实验研究(Ames测定，CHO细胞测定)。均未显示致突变作用。生殖毒性：培美曲塞按照0．1mg／kg／日或更大剂量(相当于人类推荐用量的1／1666)给予雄性小鼠，可导致生育能力下降、，***过少和***萎缩。致***作用：未进行培美曲寨致***作用的研究。
【药代动力学】培美曲塞药代动力学评价在426例多种***类型的患者中进行，采用单药***，剂量为0．2-838mg／m2，10分钟静脉内给药。培美曲塞主要以原药形式从***排泄，在给药后的24小时内，70％-90％的培美曲塞还原成原药的形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为91.8mL／min(肌酐消除率是90mL/min)，对于***正常的患者，体内半衰期为3.5小时；随着***降低，清除率会降低，但体内剂量会增加。随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积AUC和***高血浆浓度(Cmax)会成比例增加。多周期***并未改变培美曲塞的药代动力学参数，培美曲塞呈现一稳态分布容积为16．1升。体外研究显示，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为81％，且不受***影响。特殊人群培美曲塞特殊人群中的药代动力学研究为在总计400例患者中的单组研究。老年人一-对于年龄为26－80岁的人群，培美曲塞药代动力学无明显变化。儿童--临床研究中未纳入儿童患者。性别-男性患者与女性患者相比，培美曲塞药代动力学无差别。种族一高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的药代动力学相似。曾有试验对日本患者的药代动力学进行研究，虽然没有日本患者和西方患者之间药代动力学参数规范的统计学对照报告，但仍可说明两者的***剂量参数值是基本相似的，而且没有显著的临床差异。***功能不全-谷草转氨酶(AST、SGOT)、谷丙转氨酶(ALT、SGPT)和总胆红素升高，不影响培美曲塞的药代动力学。但是，未进行肝损害患者的药代动力学研究。(参见[注意事项]项下"肝功能不全的患者"部分)。***不全-总计127例***不全患者进行了培美曲塞药代动力学研究。如果同时合并有顺铂***，随着***降低，培美曲塞的血浆清除率降低，而全身暴露剂量增加。将培美曲塞全身总暴露量(AUC)与100mL／min的肌酐清除率比较，当肌酐清除率分别为45、50和80mL／min时，全身总暴露量(AUC)增加65％、54％和13％。(
【***】：禁用于对培美曲塞或本品其它成分有严重***反应史的患者。
【用法用量】：培美曲塞二钠与顺铂联用，推荐剂量为500mg/m2，静脉滴注，10分钟结束，每21日给药1次。顺铂推荐剂量为75mg/m2，于培美曲塞二钠***结束后30分钟开始滴注，2小时结束。
1.静脉输注的制备
（1）配制过程应采用无菌操作。
（2）计算出所需的药量和所需的小瓶， 200mg/瓶。
（3）200mg采用0.9%氯化钠8ml配制成25mg/mL，轻轻地振荡至***溶解，溶液颜色为无色至***或绿***，pH为6.6-7.8。
（4）肠胃外给药的溶液给药前必须为澄明液体，不得有颗粒或变色。
（5）培美曲塞二钠以0.9%氯化钠配制100ml，静脉给药，10分钟内结束。
（6）配制后冷却或室温保存不得超过24h。剩余部分丢弃。
2.培美曲塞二钠仅仅以0.9%氯化钠配制，培美曲塞二钠与钙、Ringer液不得混合使用。
3.接受培美曲塞二钠***的患者应同时应用叶酸和***B12，可减少***相关的血液学毒性和胃肠道毒性。
为了减少毒性反应，服用培美曲塞二钠患者必须口服低剂量的叶酸或含叶酸的多种***。至少必须在培美曲塞二钠初次给药前7日内服用5日的叶酸或含叶酸的多种***，而且在整个***期间以及末次给药后的21日持续使用。患者必须在培美曲塞二钠初次给药前肌肉****** B12，之后每3个疗程1次。叶酸的给药剂量为350-1000μg，*** B12 为1000μg。临床***常用叶酸的给药剂量为400μg
【不良反应】：1.血液学变化：表现为中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少和***。2.***：肌酐上升、***衰竭。3.***：***形成/栓塞。4.胃肠道：恶心、呕吐、***、厌食、口腔炎/***、腹泻、脱水、咽下困难/食管炎、吞咽痛。5.肺：呼吸困难。6.疼痛：胸痛。7.***系统：***障碍/感觉、心境改变、抑郁。8.***、发热、中性粒细胞减少：***/发热、嗜中性白血球减少、3或4级嗜中性白血球减少性***、嗜中性白血球减少性发热。
9.***：***。10.皮肤：皮疹、脱皮。
【规格】0.2g
【***字】H20060672
【生产厂家】山东齐鲁制药有限公司