ISO15378药用包装认证服务

GMP知识及文件管理

一、GMP知识

1、总论：

对于药包材企业施行的规范有：

A、《药品管理法》

B、《药品管理法实施条例》

C、《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》

D、《药包材生产现场考核通则》

其中《药包材生产现场考核通则》与《药品生产质量管理规范》内容基本一致，而《药品生产质量管理规范》简称GMP，是对药品生产企业而言的，对药包材企业而言，《药包材生产现场考核通则》就是药包材企业的GMP。所以，我们学习GMP对我们来说，也是必须的。

2、《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》局令第13号，简称“第13号令”，于2004年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予公布，本办法自公布之日起施行。《药包材生产现场考核通则》也同时施行。

3、《药包材生产现场考核通则》主要内容：

《通则》共六十三条，分十章。

• 通则：2条；
• 机构和人员：5条；
• 厂房与设施：12条；
• 设备：6条；
• 物料：7条；
• 卫生：10条；
• 文件：5条；
• 生产管理：6条；
• 质量管理：6条；
• 自检：2条；
• 附则：2条。

4、对于药包材企业，由于制药企业对我们要进行审计，很多工作需符合制药企业的要求，也就是说要达GMP的要求，而《药包材生产现场考核通则》的内容只是GMP中主要的一些内容。

5、“GMP” (药品生产质量管理规范)是英文Good Manufacturing Practice 的缩写，中文的意思是「良好作业规范」，或是「优良制造标准」，是一种特别注重制造过程中产品质量与卫生安全的自主性管理制度。

6、最新发布的《药品生产质量管理规范》将于近期发布，内容比老版本相差非常大，原来只有88条，也现行有316条。同样分十四章，总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检、术语。

7、《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》主要内容：

A、总则；

B、药包材的标准；

C、药包材的注册；

D、药包材的再注册；

E、药包材的补充申请；

F、复审；

G、监督与检查；

H、法律责任；

I、附　则

其中第十八条规定了药包材生产必须取得《药包材注册证》，而必须对生产企业按照《药包材生产现场考核通则》的要求组织现场检查，符合要求的，才能取得注册证。

8、《通则》的基本概念

8.1 性质：《通则》是药包材生产和质量管理的基本准则，它体现了对药包材生产全过程的控制要求，对于药包材生产企业，《通则》的要求是强制性的。

8.2 推行《通则》的目的：在于确保药包材生产全过程的各个环节，都有法规、标准之类文件加以约束，从而使最终产品的质量达到安全、有效、均一。

8.3《通则》的控制要求：影响药包材质量的因素，既有人员素质、生产方法、检验监控技术等内在原因，又有生产环境、厂房设施、设备、原辅材料等外部原因。为确保药包材质量的万无一失，《通则》对生产中影响质量的主要因素，提出了基本控制要求。

8.4《通则》的指导思想：质量是在生产过程中形成的，而不是检验出来的。因此必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保药包材质量。    

8.5目的与意义：GMP要求在机构、人员、厂房、设施设备、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与回收、投诉与不良反应报告、自检等方面都必须制订系统的、规范化的规程，通过执行这一系列的规程，藉以达到一个共同的目的：

8.6本《通则》是药包材生产和质量管理的基本准则。

8.7《通则》的适用范围：适用于药包材生产的全过程，从原辅材料入库到成品销售的全过程，都应遵照《通则》的要求实施。

9、与药包材相关的有关法律：

9.1《药品管理法》第52条：

• 直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批。
• 药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器。
• 对不合格的直接接触药品的包装材料和容器，由药品监督管理部门责令停止使用。

9.2《药品管理法》第49条:

    禁止生产销售劣药。

    有下列情形之一的药品，按劣药论处：

    （四）直接接触药品的包装材料和容器未经批准的；

9.3《药品管理法实施条例》第44条：

• 药品生产企业使用的直接接触药品的包装材料和容器必须符合药用要求和保障人体健康、安全的标准，由国务院药品监督管理部门批准注册。
• 直接接触药品的包装材料和容器的管理办法、产品目录和药用要求与标准，由国务院药品监督管理部门组织制定和公布。

10、处罚条款：

10.1申请人提供虚假资料和样品的，国家局不予批准并给予警告，已批准的撤消药包材注册证，3年内不受理其申请，并处1-3万元罚款。

10.2未获得《药包材注册证》，擅自生产药包材的，药监部门责令停止生产，并处1-3万元罚款，已生产的由药监部门监督处理。

10.3生产并销售或进口不合格药包材的，药监部门责令停止生产或进口，并处1-3万元罚款，已生产或进口的由药监部门监督处理。

10.4使用不合格药包材的，药监部门责令停止使用，并处1-3万元罚款，已包装药品的药包材应当立即收回并由药监部门监督处理。

二、文件管理

1、文件的基本概念：是指一切涉及药包材生产和管理的书面标准和实施的记录。

2、文件管理是企业质量保证体系的重要部分，企业应对管理体系中采用的全部要素、要求和规定编制成各项制度、标准或程序形成文件体系，并保证企业有关员工对文件有正确一致的理解。在实施中及时正确地记录执行情况且保存完整的执行记录。

3、文件管理的目的是保证企业生产经营活动的全过程规范化运转，使企业在遵循国家各种有关法规的原则下，一切活动有章可循、责任明确、照章办事、有案可查，以达有效管理的最终目标。

4、公司即将完善的文件系统包括技术标准、管理标准、工作标准、记录。

4.1 技术标准（STP）：指药包材生产技术活动中，由国家、地方、行政及企业颁布和制订的技术性规范、准则、规定、办法、规格标准、规程和程序等书面要求，如产品质量标准、产品工艺规程和质量标准等；

4.2 管理标准（SMP）指由国家、地方或行政所颁发的有关法规、制度或规定等文件以及企业为了行使生产计划、指挥、控制等管理职能，使之标准化、规范化而制订的规章制度、规定、标准或办法等书面要求，如厂房、设施和设备的使用、维护、保养和检修等制度，物料管理制度，培训制度等。

4.3 工作标准（SOP）指企业内部对每一项独立的生产作业或管理活动所制订的规定、标准程序等书面要求，或以人或人群的工作为对象，对其工作范围、职责权限以及工作内容考核所规定的标准、程序等书面要求，如种岗位操作规程和各种标准操作规程等。

4.4记录：如岗位操作记录、批生产记录、批检验记录，操作流程卡等。

5、文件制订要求：

5.1文件编制应符合以下原则

5.1.1系统性：质量体系文件要从质量体系总体出发，涵盖所有要素及活动要求作出规定，反映质量体系本身所具有的系统性。

5.1.2动态性：生产和质量管理是一个持续改进的动态过程，因此，文件必须依据验证和日常监控的结果而不断修订。

5.1.3适用性：企业应根据本企业的实际情况，按有效管理的要求制订出切实可行的文件。

5.1.4严密性：文件的书写应用词确切，不模棱两可，标准应量化。

5.1.5可追溯性：文件中的标准涵盖了所有要素，记录反映了执行的过程，文件的归档要充分考虑其可追溯性要求，为企业的持续改进奠定基础。

5.2 文件的内容文字应简练，条理清楚，且用词确切。

5.3 企业编制各类文件时宜统一格式、统一编号、编号系统应能方便地识别其文本类别和序列，便于归类及查找。

5.4 所有文件必须有编号、起草人、审核人、批准人、各日期、印制份数、分发部门等内容。

5.5 文件的变更：文件应定期审阅，及时修订，并按文件的修订、撤销程序办理。文件修订、审阅、批准程序与制订时相同。

5.6文件的使用：为确保文件的正确执行，应制订以下使用管理措施：A、建立文件编制记录，分发文件时由领用人签名；B、建立文件总目录，发放新版文件同时收回旧版文件；C、制订现行文件清单，供随时查阅最新文件修改状态；D、文件的复制由文件管理部门统一制作，经审核后加盖印章，登记发放，工作现场必须是现行文件。

6举例：

6.1 工艺规程

⑴目的

⑵范围

⑶生产工艺流程图

⑷生产条件

⑸处方与依据

⑹生产工艺操作要求

⑺物料质量标准

⑻中间体质量标准

⑼成品质量标准

⑽原辅材料、中间产品和成品的贮存注意事项

⑾物料平衡计算方法

⑿包装和包装材料要求

⒀主要设备一览表

⒁劳动组织及岗位定员

⒂技术安全工艺卫生与劳动保护

6.2批生产记录

6.2.1批生产记录的定义：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。

6.2.2批生产记录的内容

6.2.2.1编号；

6.2.2.2产品名称、规格

6.2.2.3生产批号、生产指令

6.2.2.4开始生产的日期和时间、各工序中间产品及成品的完成日期

6.2.2.5各工序生产负责人、操作人及检查员姓名

6.2.2.6各工序清场操作记录、操作者及检查者姓名

6.2.2.7各工序采用的原辅料名称、规格、质量情况及数量

6.2.2.8工艺过程中各种关键参数及产品数量

6.2.2.9各工序使用的设备及使用情况

6.2.2.10各工序生产过程中质量控制记录及质控人员姓名

6.2.2.11各工序的物料平衡及评估和说明

6.2.2.12本批产量

6.2.2.13本批产品成品检验记录及检验报告单号码

6.2.2.14对特殊情况的记要和注释

6.2.2.15该产品生产负责人签名

清场记录的内容包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名等。

6.2.3生产记录的填写

6.2.3.1岗位操作记录由岗位操作人员填写、岗位负责人、岗位工艺员审核并签字。

6.2.3.2批生产记录可由车间工艺员汇总，车间主任审核并签字。

6.2.3.3原始记录填写时不得使用铅笔。要做到字迹清晰、真实、准确和及时。不得提前凭空臆造，也不得事后回忆补填；

6.2.3.4不得撕毁或任意涂改，需要更改时不得使用涂改液，应在原来错误的地方画上两道横线，并把正确的写在其上方，在旁签名并标明日期。

6.2.3.5按表格内容填写齐全，不得留有空格，如无内容填写时要用“——”表示，内容与上项相同时应重复抄写，不得用“……”或“同上”表示；

6.2.3.6品名不得简写；

6.2.3.7每个工序或岗位的操作记录与有关工序或岗位的操作记录不应前后矛盾。要做到一致性，连贯性和追踪性。

6.2.3.8操作者、复核者应填全名，不得只写姓或名。

6.2.3.9填写日期一律横写，并不得简写。如10月1日不得写成1/10或者10/1，应写成：10月1日。

6.2.3.10记录应有专人复核。对不符合填写方法的记录，复核人应监督填写人更正。

6.2.4生产记录的整理与保存

6.2.4.1岗位操作记录由岗位操作人员填写，岗位负责人，岗位工艺员审核并签字。

6.2.4.2岗位操作记录由班组长整理后并交车间工艺员，批生产记录由工艺员根据原编号汇总整理，不得缺页、漏页，由车间主任或车间专职工程师审核并签名。最后由QA审核签名，决定产品的放行。

6.2.4.3整理完的批生产记录，由QA按品种分批存档，保存至有效期后一年，没有有效期的产品，保存三年。

6.2.4.4生产记录分品种、分批存档，保存三年。

6.2.4.5生产记录保存三年后，需销毁时，应由车间负责人审查、监督、指定专人销毁。